Повествование в игре ведется в виде воспоминаний Алекса Мэйсона сотрудника ЦРУ с 1961 по 1968 годы. В 1961 году агент находится на Кубе, где выполняет задание по ликвидации лидера страны – Фиделя Кастро. Агентам удается устранить президента, но операция по их извлечению срывается, путь им преграждают грузовики на взлетной полосе. Мэйсон жертвует собой, расчищает путь для своих товарищей, а сам попадает в плен.
Оказывается, что агенты устранили только двойника Кастро. Мэйсона отправляют в СССР отбывать наказание в лагере под Воркутой. Там он знакомится с бывшим солдатом советских войск Виктором Резновым. Виктор рассказывает ему о Драговиче, именно он пытал Мэйсона. Они организуют побег из тюрьмы, и агенту Мэйсону удается сбежать.
Через месяц Джон Кеннеди подписывает разрешение на ликвидацию Драговича. В ноябре 1963 года агенты отправляются на Байконур, чтобы подорвать советскую космическую программу и ликвидировать нацистов, получивших убежище в России в обмен на свои знания. Драговичу удается скрыться от агентов. На протяжении последующих пяти лет Мэйсон пытается найти его, и во время операции во Вьетнаме им удается напасть на след Драговича. В поисках «Новы-6» опасного химического оружия команда отправляется в Лаос, где их атакуют вьетнамцы и спецназ СССР. Резнов и Мэйсон спасаются, Боумена казнят, Вудс попадает в больницу.
В это же время Уивер и Хадсон допрашивают Дэниела Кларка, доктора усовершенствовавшего «Нову-6». Он дает им наводку на Штайнера, который скрывается в горах Ямантау, после этого доктора убивают. Они направляются в горы, чтобы ликвидировать Штайнера, но он выходит с ними на связь и предлагает информацию о некой радиостанции, с которой должен пойти сигнал о выпуске опасного вещества. Мэйсон и Резнов отправляются на остров, чтобы убить Штайнера.
Во время допроса Мэйсон рассказывает, как Резнов убивает Штайнера, но Хадсон самолично видел, как это сделал Мэйсон. Оказывается, что Драгович оказывал психологическое влияние на агента, с целью сделать его советским шпионом. Хадсон освобождает его и следует за ним. В это время появляется информация о смерти Резнова. На самом деле он умер при попытке побега из тюрьмы. Перед смертью Резнов меняет программу Мэйсона и приводит его к ликвидации Драговича, Штайнера и Кравченко, вместо президента США. Хадсон получает информацию о местонахождении радиостанции, она находится на корабле «Русалка» в водах Кубы.
После этого начинается операция по ликвидации подводной станции. В это время Мэйсон находит Драговича и убивает его. Хадсон объявляет о победе, но Мэйсон почему-то сомневается. В заключении показываются кадры, на которых Мэйсон находится недалеко от Кеннеди во время его убийства.
